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INTRODUCCIÓN

 

 

La Enfermedad de Gaucher recibe su nombre del médico Francés Philippe Charles Ernest Gaucher, que, en su tesis doctoral en 1882, describió el caso de una mujer con un bazo muy aumentado de tamaño.

 

 

 

La Enfermedad de Gaucher es una Enfermedad Rara en la población general, pero no lo es entre los judíos de origen Ashkenazi, se le calcula una tasa de de prevalencia de la población general del orden de 1/100.000, aunque hay estudios que dan cifras de prevalencia menores, de alrededor de 1/150.000-200.000, siendo particularmente prevalente entre los Judíos de origen Ashkenazi en la que se estima una prevalencia que oscila entre 1/400 y 1/2.500.

 

Es la más frecuente de las Enfermedades Lisosomales de Depósito, y está encuadrada en el grupo de Esfingolipidosis o Glicolipidosis.

¿Qué es la Enfermedad de Gaucher?

Es una enfermedad hereditaria autosomica recesiva. Es la más frecuente de las enfermedades de deposito lisosomal, causada por deficiencia de la enzima beta glucosidasa ácida. La glucocerebrosidasa es una enzima que ayuda a metabolizar el complejo glucolipídico llamado glucocerebrosido, un tipo de grasa o lípido que se encuentra en el organismo como resultado de la descomposición de células desgastadas. Las células llamadas macrófagos, son las responsables de recoger y reciclar el glucocerebrosido.

La actividad enzimática deficiente en los enfermos de Gaucher, produce la acumulación de glucocerebrosido en los macrófagos, llenándose de grasas no metabolizadas.

 

 

 

Estas células, se las conoce como células de Gaucher.

Las células de Gaucher, hinchadas por causa de la grasa no metabolizada, se acumulan principalmente en el hígado, en el bazo y en la medula ósea, a veces también en los pulmones y en el sistema nervioso. Cuando esto ocurre, los órganos afectados, especialmente el bazo y el hígado, pueden distenderse y aumentar de tamaño, ensanchando el abdomen, también puede producirse anemia y sangrado incontrolado, por la ocupación de la médula ósea que disminuye la producción de células y por el secuestro de plaquetas en el bazo agrandado de tamaño. Otra manifestación importante es la afectación ósea, afectando principalmente a los huesos de las piernas, caderas, hombros y columna vertebral.

Bioquímicamente, la enfermedad se caracteriza por una deficiencia de la enzima lisosomal glucosilceramida-b-glucosidasa; EC3.2.1.45 (beta glucosidasa ácida).

El gen que codifica a la enzima (GBA) se encuentra en el cromosoma 1 (región q21-q31), hasta el día de hoy han sido descritas más de  250 mutaciones en el GBA que se trasmiten de forma autosómica recesiva.

 

¿Cómo se produce?


 

Como hemos señalado, es una enfermedad genética y hereditaria que se transmite siguiendo las leyes de la herencia. La transmisión se produce, generalmente a partir de 2 progenitores asintomáticos (padres) con anomalía en uno de sus genes que codifica la glucocerebrosidasa (portadores). El sujeto que hereda los dos genes defectuosos padecerá la enfermedad y si solamente hereda uno de los genes defectuosos será portador igual que los progenitores. Por este motivo es muy importante realizar el estudio genético de toda la familia, una vez identificada la mutación es más fáil buscarla entre los componentes de la familia e identificar a los portadores.

 

 

¿Cómo se diagnostica?

 

El diagnostico definitivo de la Enfermedad de Gaucher se realiza mediante la determinación de la actividad de la enzima glucocerebrosidasa en leucocitos en una simple extracción de sangre o en cultivos de fibroblastos.

En el caso de que los padres sean portadores, es posible realizar un diagnóstico prenatal, realizando una determinación enzimática y análisis genético en el material procedente del feto obtenido por amniocentesis o biopsia de vellosidades del corion.

 

¿Signos y Síntomas más Frecuentes?

 

El diagnóstico basado en el conocimiento de las mutaciones, que causan la Enfermedad, permite establecer algunas relaciones entre el genotipo y el fenotipo. El conocimiento del genotipo es Útil para distinguir entre las formas clínicas neuronopáticas y no neuronopáticas de la enfermedad, que presenta gran variabilidad fenotípica, englobando desde sujetos gravemente afectados hasta pacientes que permanecen asintomáticos durante toda su vida.

La gravedad de los síntomas y la aparición de complicaciones clónicas entre individuos con el mismo genotipo varían ampliamente, siendo principalmente:

Afectación Visceral:

-         Esplenomegalia: Agrandamiento del bazo, puede ocasionar hiperesplenismo con secuestro celular que origina citopenis, fundamentalmente trombocitopenia.

Puede cuantificarse con precisión, mediante una resonancia magnética volumétrica.

-         Hepatomegalia: Agrandamiento del hígado, puede ocasionar molestias locales en el hipocondrio derecho, pueden aparecer estigmas de hepatopatía crónica.

      Puede cuantificarse con precisión, mediante una resonancia magnética  volumétrica.

Afectación Hematológica:

-         Las citopenias más frecuentes son la anemia y la trombocitopenia.

-         La leucopenia es menos frecuente y suele ser leve.

-         Defecto en algunos factores de la coagulación.

-         Otras alteraciones analíticas:

o   Aumento de ferritina (depósitos de hierro en tejidos).

o   Aumento de gammaglobulinas monoclonales o policlonales.

 

 

Afectación ósea

Es una de las afectaciones mas frecuentes en la enfermedad, provocando gran impacto en la calidad de vida, debido fundamentalmente al dolor óseo, las fracturas, y en algunos casos, la necesidad de intervenciones quirúrgicas de tipo ortopédico.

Las manifestaciones más frecuentes son:

-         Infiltración de la medula ósea.

o   Isquemias.

o   Infarto óseo.

o   Deformación en matriz de Erlenmeyer

-         Osteopenia generalizada: Los pacientes suelen tener una masa ósea significativamente menor que los sujetos sanos, produciendo adelgazamiento de la cortical y pérdida de trabículas óseas, favoreciendo la aparición de fracturas patológicas tanto en huesos largos como en vértebras.

-         Necrosis avascular u osteonecrosis.

Se produce por compromiso de la circulación intraósea con isquemia localizada a nivel del hueso subcondral. Es típica su localización en la cabeza femoral o humeral. Requiere con frecuencia la colocación de prótesis, al progresar a artrosis de la articulación. Se ha demostrado que la esplenectomía es un factor de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis.

-         ¿Crisis Óseas?

Son más frecuentes en niños. Clínicamente cursan con fiebre y dolor intenso, generalmente a nivel de un hueso largo, leucocitosis y elevación de la velocidad de sedimentación globular.

-         Retraso del crecimiento en los niños. Particularmente en las formas graves de la Enfermedad.

-         Lesiones osteolíticas y lesiones osteoescleríticas asociadas a infartos óseos con calcificación distrófica de la médula ósea necrótica.

-         Diagnostico de la afectación ósea:

    • Radiografía simple.
    • Resonancia magnética.
    • Adsorciometria de doble energÍa de rayos x (DEXA).
    • Gammagrafía ósea.
    • Técnica QCSI, utilizada por algunos centros, para medir el desplazamiento de la médula grasa, por células de Gaucher.

Afectación Pulmonar.

La afectación  pulmonar más relevante, es la Hipertensión Pulmonar, aunque no es muy frecuente puede aparecer y la técnica de eleccién, para su deteccién es la ecocardiografia doppler en reposo o bajo estrés con dobutamina.

Afectaciones Infrecuentes.

  • Afectación Cardiaca: La afectaci´n cardiaca no es frecuente en la Enfermedad de Gaucher, puede producirse engrosamiento de la pared del ventriculo izquierdo secundario a infiltraci´n por células de Gaucher, originando miocardiopatía restrictiva, con disminución de la distensibilidad ventricular y del gasto cardiaco. Otro hallazgo es el engrosamiento del aparato valvular, que causa estenosis o insuficiencia valvular.
  • Afectación Renal: Principalmente en pacientes esplenectomizados. Tambien puede haber depositos de glucosilceramida en las células mesangiales y endoteliales.
  • Enfermedades malignas: como el mieloma multiple, y con una menor frecuencia linfomas Hodgkin y no Hodgkin, y leucemia linfática crónica y otras neoplasias.
  • Trastornos Neurologicos:.se asocia a polineuropatía periférica y sintomas de Enfermedad de Parkinson.

 

 

¿Cuántos Tipos existen?

 

Dependiendo de la presencia, o no de afectación neurológica y su gravedad, la Enfermedad se clasifica en la actualidad en tres tipos: Tipo 1, Tipo 2, y Tipo 3.

 

Tipo 1. NO NEURONOPATICA.

Es la forma más común de la enfermedad, (Prevalencia 1:40.000 a 1:60.000).

En el tipo 1, no neuropático, compatible con una supervivencia similar a la de la población general, es la más frecuente y, en él, no existen trastornos del sistema nervioso. Los síntomas pueden comenzar tanto en edad temprana, como en edad adulta, muchos pacientes tienen una forma leve de la enfermedad, o pueden no mostrar ningún síntoma

Sus síntomas mas frecuentes son:

-         Cansancio.

-         Dolor de huesos.

-         Tendencia a desarrollar hematomas.

-         Hipertrofia del hígado.

-         Hipertrofia del bazo.

 

Tipo 2. NEURONOPATICA AGUDA.

Es una variedad de enfermedad muy rara, (Prevalencia <1:100.000).

En el tipo 2, la afectación neurológica es extraordinariamente grave y los recién nacidos ya tienen síntomas neurológicos y desencadena la muerte de los niños afectados antes de los dos años de vida. Suelen tener mutaciones poco frecuentes y el consejo genético es fundamental en estas familias. Los síntomas incluyen agrandamiento del hígado y del bazo, daño cerebral extenso y progresivo, trastornos del movimiento ocular, espasticidad, convulsiones, rigidez de los miembros y poca capacidad para succionar y tragar

 

Tipo 3. NEURONOPATICA CRONICA

Tipo menos común de la enfermedad. (Prevalencia 1:100.000).

El tipo 3, de desarrollo lento, conjunta la afectación visceral, con trastornos neurológicos en la infancia o adolescencia.

Los síntomas pueden incluir:

-         Movimientos oculares anormales.

-         Perdida de la coordinación muscular.

-         Dificultades de aprendizaje.

-         Convulsiones.

-         Demencia.

 

Tratamiento

 

Al día de hoy, no existe curación para la enfermedad de Gaucher, pero afortunadamente se dispone de diferentes tratamientos, cuando hace unos 20 a&ntildE;os no había ninguno.

Con el tratamiento adecuado, los pacientes de Gaucher tipo1, y la mayoría del tipo3, pueden llevar una vida normal, mejorando su calidad de vida.

El tratamiento para la enfermedad de Gaucher, es un hecho relativamente reciente, es al principio de la década de los 90 cuando se difundieron los resultados iniciales del tratamiento del reemplazo con concentrados de la enzima que se encuentra carente en la enfermedad de Gaucher, hasta entonces, el tratamiento era solamente sintomático.

Los primeros tratamientos sustitutivos se inician con Alglucerasa, que se obtiene de un extracto de placenta humana, que era rico en diversas enzimas, entre ellas, la glucocerebrosidasa, en EE.UU. es aprobada por la FDA en 1991, y en 1993, obtiene las primeras aprobaciones en países europeos.

Posteriormente, en 1994 se obtiene la Imiglucerasa, por técnica de recombinación genética, en células de mamífero, (CHO: células de ovario de hamster chino). La enzima así obtenida, ofrece un menor riesgo de infecciones y de una mayor producciÇón. En EE.UU. es aprobada por la FDA en 1994 y en Europa es aprobada por la EMA en 1997.

Actualmente, como hemos indicado anteriormente, se disponen de varias opciones terapéuticas:

-         TES: Tratamiento Enzimático Sustitutivo

-         TRS: Tratamiento Reducción Sustrato.

-         Chaperonas farmacológicas (en investigación).

 

TRATAMIENTO ENZIMATICO SUSTITUTIVO (TES)

Es el tratamiento de elección para la enfermedad de Gaucher tipo 1 y consiste en reponer la enzima defectuosa. El TES aporta una enzima similar a la glucocerebrosidasa, y su administración se realiza por infusión intravenosa, cada quince días, siendo necesario acudir al hospital a ponerse las infusiones, y aunque en sus fichas técnicas, figura que puede aplicarse la terapia domiciliaria, en España, aun son contados los casos, que cuentan con esta opci´n, mientras en la mayoría de países, es una práctica habitual la terapia domiciliaria.

Se dispone de varias alternativas:

-         Cerezyme (Imiglucerasa) del laboratorio Genzyme: principio activo, obtenido a partir de células de origen animal (ovario hamster chino), fue aprobado por la FDA en 1994, y por la EMA en 1997.

o    Ficha Técnica del producto: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000157/WC500024112.pdf

 

o    Informe Evaluación EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000157/WC500024108.pdf

 

-         Vpriv (velaglucerasa alfa) del laboratorio Shire: principio activo, obtenido a partir de células de origen humano (fibroblastos), fue aprobado por la FDA en abril de 2010, y por la EMA en Julio del 2010, y en España es aprobado en marzo del 2011.

o    Ficha Técnica del producto: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001249/WC500096382.pdf

 

o    Informe Evaluación EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/001249/WC500096383.pdf

 

-         Uplyso (taliglucerasa alfa) del laboratorio Protalix: principio activo obtenido a partir de células de origen vegetal (zanahorias).

APROBADO POR LA FDA Y DENEGADO POR LA EMA.

 

TRATAMIENTO REDUCION SUSTRATOS (TRS)

Este tipo de tratamientos, por inhibición de sustrato, tiene la ventaja de que su administración es oral (pastilla), y lo que hace es detener la ruta metabólica por lo que se interrumpe el acúmulo, utilizando un fármaco similar a la glucosa o parecido a la ceramida.

-         Zavesca (miglustat) del laboratorio Actelión: es un fármaco similar a la glucosa. Fue aprobado por la FDA en 2002 y por la EMA en 2004.

o    Ficha Técnica del producto: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000435/WC500046726.pdf

 

o    Informe Evaluación EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000435/WC500046724.pdf

o    Recomendaciones alimentarias elaboradas por la Unidad de Dietética y Nutrición del Hospital de Bellvitge para mejorar la tolerancia a miglustat. Ver PDF

 

-         (Eliglustat) del laboratorio Genzyme: es un fármaco similar a la ceramida. Aprobado por la FDA en 2014 y por la EMA en 2015.

o    Ficha Técnica del producto: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003724/WC500182387.pdf

o    Informe Evaluación EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/003724/WC500182390.pdf

 

CHAPERONAS

Una posibilidad que se está estudiando, es utilizar chaperonas, pequeñas moléculas, que convierten la encima defectuosas en una proteína normal.

 

Objetivos del tratamiento

En primer lugar, lo primero que se espera de cualquier tratamiento, es su seguridad y su eficacia.

En el caso de la enfermedad de Gaucher, los objetivos que se desean conseguir con el tratamiento son:

-  Aumentar la concentración de hemoglobina.

Incrementar el recuento de plaquetas.

Reducir el tamaño del hígado.

Reducir el tamaño del bazo.

Tratar el dolor óseo y prevenir las crisis óseas.

Mejorar la calidad de vida.

Los medicamentos autorizados para la enfermedad de Gaucher, tiene la consideración de Medicamentos Huérfanos, a excepción de Cerezyme, porque ya estaba autorizado cuando se aprobó dicha denominación, (Reglamento (CE) nº 141/2000).

 

 

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